DGKζ：肿瘤药研发新靶点，拜耳、安斯泰来、百济神州积极布局

二酰基甘油激酶家族（DGK）在真核细胞中控制细胞的不同生命过程，如细胞分化、增殖、凋亡和细胞骨架重组等，能够催化二酰基甘油（DAG）转化为磷脂酸（PA），调节信号转导。

目前，在哺乳动物真核细胞中发现了α、β、δ、ε 和 ζ等10种DGK同工酶。研究发现，DGKs不仅能调节体内外抗原抗体反应，还能调节肿瘤细胞的增长和侵袭。

【资料图】

DGKζ作为IV型DGK家族同工酶的一种，在细胞的生命过程中发挥重要作用，主要在脑、骨骼肌、心脏和胸腺中高表达。

在T细胞中，DGKζ作为DAG信号传导的选择性负反馈调节剂，影响RasGRP和蛋白激酶Cθ的表达，限制Ras-ERK-PKC信号通路的激活，从而调控胸腺细胞和T细胞功能。

研究发现，DGKζ缺陷的小鼠细胞毒 性T淋巴细胞具有增强抗病毒和抗肿瘤活性的作用，在病理性细胞中可能有抑制肿瘤细胞诱导T细胞耐受的作用。在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞中，抑制DGKζ基因表达可以增强CAR-T细胞活性，从而达到抗肿瘤的目的。

总之，当前研究发现DGKζ过表达能调节小脑抑郁症、抑制神经元细胞增殖、调节心肌肥厚、控制心率失常和减少心力衰竭等，并且能调节骨稳态，抑制其表达能增强免疫系统作用并抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞等。

目前，全球已出现几款在研DGKζ抑制剂，如拜耳的BAY 2965501、安斯泰来的ASP1570、百济神州的BGB-30813。

BAY 2965501是一种协同ATP、高选择性、口服给药的DGKζ抑制剂，通过抑制DGKζ可减轻T细胞和NK细胞中的细胞内免疫检查点，被开发用于治疗晚期实体瘤，目前处于1期临床。值得一提的是，BAY 2965501化学结构亮相2023 AACR大会。

BAY 2965501化学结构

ASP1570是一种新型DGKζ抑制剂，具有增强DAG下游信号通路的潜力，可以激活T细胞，而不受PD-1信号通路的影响，从而增强肿瘤杀伤作用。

临床前研究表明：ASP1570可恢复被多种免疫抑制信号（PD-1、转化生长因子β、前列腺素E2和腺苷）抑制的T细胞功能，并诱导MC38（抗PD-1敏感）和B16-F1（肿瘤浸润淋巴细胞匮乏，抗PD-1不敏感）小鼠模型中的肿瘤生长抑制。

目前，ASP1570治疗局部晚期或转移性实体瘤的1/2期临床试验正在进行中。在国内，ASP1570于今年6月在国内获批临床，用于治疗局部晚期或转移性实体瘤。

BGB-30813是一种新型DGKζ抑制剂，具有增强DAG下游信号通路的潜力，可以激活T细胞，从而增强肿瘤杀伤作用。

今年6月，BGB-30813在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项1期临床试验，旨在探索其单药以及PD-1联用治疗晚期实体瘤，计划入组289例患者。今年7月，BGB-30813在国内申报临床。

总 结

DGKζ作为肿瘤药研发的潜在新靶点，当前布局企业较少，据不完全统计仅拜耳、安斯泰来和百济神州三家。新药研发是一项高风险项目，DGKζ抑制剂也不例外，在研药物最快处于2期临床，未来如何还需拭目以待。

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